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martes, 17 de abril de 2012

Mecanismos genéticos y moleculares de la FR


La Fiebre Reumática, cuyo agente etiológico es el estreptococo, el cual a través de una serie de mecanismos inmunológicos, algunos ya definidos, otros aún no bien aclarados, desencadena un ataque a órganos tan variados y diversos como el SNC, corazón, articulaciones y piel entre otros produciendo un cuadro clínico patológico/ampliamente estudiado, cuyas consecuencias y secuelas son bastante incapacitantes, y en ocasiones desencadena la muerte del paciente.

ANALISIS DEL AGENTE CAUSAL DE LA FIEBRE REUMATICA
El estreptococo es un gérmen de morfología redondeada, de allí su nombre de coco, crece formando cadenas, su estructura está basada en una cápsula externa rodeando varias capas que conforman la pared celular y estas a su vez recubren la membrana celular.
La capsula esta rodeando aparentemente la totalidad del germen y está compuesta de ácido hialurónico.

La pared celular tiene una serie de capas las cuales no rodean la totalidad de la superficie del estreptococo, dejando espacios y estructuras como túneles u orificios entre una y otra que permiten a las más profundas estar casi en contacto directo con la superficie externa del germen.
La más externa de las capas de la pared celular es la compuesta de proteínas y el ácido glicerolteicoico, estos complejos protéicos están   formando   estructuras como vellosidades, la matriz de las cuales proviene de las capas más internas del estreptococo.
Las proteínas que conforman esta capa son de varios tipos y presenta diferentes funciones: son la M, T, R. y M. A. P. La M considerada la proteína que le confiere al germen la capacidad de resistir la fagocitosis, al parecer corresponde a un complejo de varias polipétidos cuya función y composición son aún desconocidos.
Anticuerpos producidos contra estas proteínas del grupo denominado M. han permitido clasificar en aproximadamente 70 tipos serológicos distintos a los estreptococos. algunas de estas cepas tienen la propiedad de encontrarse asociadas a Fiebre Reumática y otras a glomerulonefritis, de donde nació la idea de capas reumatogénicas y nefritogénicas de estreptococo.
A los anteriores hallazgos se adicionan un grupo de proteínas no específicas del tipo de estreptococo y que se han denominado MAP ya que se encuentran muy relacionadas al complejo protéico M, han sido divididos en MAP I y II. Un hecho interesante es el encontrar anticuerpos en los sueros humanos, entre los cuales había algunos con buena producción de anticuerpos contra M pero pocos anticuerpos contra el grupo MAP y otros cuyos títulos de anticuerpos eran elevados contra estos dos diferentes antígenos, además se detectó una relación directa entre el tenor de anticuerpos contra MAP I y la Fiebre Reumática y que la producción de este tipo de anticuerpos tenía una muy restringida heterogeneidad, hechos muy interesantes que aportan inquietudes con relación a la patogenesis de la enfermedad, la respuesta inmunitaria y los genes reguladores de ella.
 Con relación a las proteínas T y R es poco la información que se tiene y su utilidad está restringida a estudios epidemiológicos y de genética bacteriana.
El otro componente de esta capa es el ácido glicerolteicoico que ha sido implicado en la fúnción de adherencia a las células del huésped.         
Debajo de esta capa lipoprotel ca se encuentran los carbohidratos que permiten determinar el grupo específico del estreptococo y es así como el del grupo A tiene un peso molecular de 10.000 D. y está compuesto de Ramanosa, 38 moles y N acetilglucosamina 17 moles siendo sus determinantes antigenicas los residuos terminales B. N acetilglucosamidinicos. Estas características inmunoquímicas han permitido estudiar la morfología del sitio de unión antigénica en los anticuerpos; así como la genética responsable de la producción de los mismos, a lo anterior se adiciona que el carbohidrato produce una respuesta de anticuerpos los cuales llevan una región variable pesada que coincide con la expresada en el receptor antigénico de las células timo dependientes, entonces se presenta una interesante relación entre la célula B encargada de la producción de anticuerpos y la célula T reguladora.
Finalmente la capa más interna de la pared celular el mucopeptido o peptido glicano, compuesta de N acetilglicosamina, ácido N. acetil murámico, ácido glutámico, lisina y glicina entre otras sustancias.
Las funciones biológicas de esta capa eran totalmente desconocidas hasta hace 10 años cuando se empezó a trabajar con bacteriófagos y se demostró que el péptído glicano es el receptor para los bacteriófagos.
A lo anterior se adiciona su comportamiento como un potente adyuvante con variadas actividades biológicas incluyendo la de causar necrosis tumoral.
 Debajo de la pared celular y sus varias capas se encuentra la membrana celular que corresponde a la estructura de una doble capa lípidica con proteínas flotando dentro de ella o sea el modelo del mosaico fluido de Singer y Nicolson.
Hasta el momento actual aproximadamente 60 polipéptidos han sido aislados de la membrana celular con pesos moleculares que varían entre 10.000 y 80.000 daltons, coincidiendo estas proteínas entre las diferentes cepas en aproximadamente 90-95% o sea con muy poca variación en la cantidad y la calidad de las proteínas que constituyen la membrana celular.
En los 60, Kaplan y Zabrískie demostraron cómo la membrana celular del estreptococo se relaciona antigénicamente con el sarcolema cardiaco, recientemente se comprobó la existencia de cuatro polipéptidos con reacciones cruzados entre el estreptococo y el sarcolema cardiaco , otra reacción cruzada ha sido detectada entre el estreptococo y la membrana basal glomerular (35) y la más reciente observada es entre las neuronas de los núcleos caudado y subtalamíco y la membrana del estreptococo.

A lo anterior es necesario agregar como las proteínas con reacción cruzada, solo representan el 1%de las proteínas de membrana del estreptococo y los métodos de detección de determinantes antigénicas son aún primitivos, abriéndose la posibilidad de nuevas y muy interesantes relaciones entre los tejidos humanos y proteínas de membrana del estreptococo.
El estreptococo no solo es un ente anatómico relacionable con el ser humano a través de sus componentes estructurales, sino que produce en vivo e invitro substancias capaces de modificar el comportamiento y la fisiología del huésped y una respuesta inmunitaria.
Algunas de estas substancias son: la estreptolisina O y S, especialmente citotóxicas para el miocardio y células ricas en colesterol a nivel de la piel. 
Otras substancias son las toxinas pirogénicas o eritrogénicas se han descrito tres, cada una de ellas inmunológicamente diferente; se encuentran conformadas por una porción que desencadena toxicidad primaria como fiebre, shock, citotoxicidad, supresión de las funciones del sistema retículoendetolelial y del sistema inmune, otra porción de la molécula, lleva la función de toxicidad secundaria, incrementa y mantiene la acción nociva inicial, además de desencadenar hipersensibilidad cutánea.
 Estas determinantes toxigénicas se comportan como un hapteno y el transportador es el ácido hialurónico produciéndose una adecuada respuesta de anticuerpos neutralizantes.  
Otros productos son los Estreptokinasas A y B, las hialuronidasas, NAD asa. DNA asa A.B.C y D y proteinasas.
Finalmente un factor blastogénico para los linfocitos, pero cuya acción está restringida por el complejo mayor de histocompatibilidad, permiten vislumbrar nuevas relaciones entre el estreptococo, sus productos y la respuesta inmune.

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